La película The Sisters Brothers (Los hermanos Sisters) se basa en el trabajo homónimo de Patrick DeWitt, un libro lleno de humor negro y cuyos derechos adquirió Reilly, que lo concibió hace unos años y que, además de protagonizarlo, lo producirá. Cuenta la historia de dos hermanos: Eli (John C. Reilly) y Charlie Sisters (Joaquin Phoenix), que son contratados para matar a un prospector (Jake Gyllenhaal) que robó a su jefe.
El western fue dirigido por Jacques Audiard (Metal y Hueso) también cuenta con las actuaciones de Riz Ahmed, Rutger Hauer y Carol Kane.
Eli (Reilly) y Charlie (Phoenix) son dos pistoleros que reciben una complicada misión: capturar y eliminar a Hermann Kermit Warm (Ahmed), un explorador de minas de oro. Los asesinos persiguen al explorador a través del desierto de Oregon, sin embargo, Eli comienza a tener una crisis de conciencia sobre la carrera que lleva. Para salvarse, Hermann puede aprovecharse de esta debilidad momentánea y ofrecer un mejor trato a los hermanos.
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La banda sonora corre a cargo de Alexandre Desplat.